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Publicado el 13 febrero, 2017 por Jessica Castro Burunate en Ciencia
 
 

Biotecnología: Ensayos contra el velo del tiempo

La primera vacuna terapéutica registrada contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas, realizada por científicos cubanos, abre al mundo nuevas posibilidades para el control de esta enfermedad
(Foto: CLAUDIA RODRÍGUEZ HERRERA)

(Foto: CLAUDIA RODRÍGUEZ HERRERA)

Por JESSICA CASTRO BURUNATE

A los 50 años de edad a Walter White le diagnostican el cáncer de pulmón, cuando solo restan unos meses para el nacimiento de su hija. En el límite de la vida y sobresaturado de cuentas médicas, el antiguo profesor de Química decide romper con su realidad y transformarla radicalmente. Así Breaking Bad, serie televisiva estadounidense fuertemente aclamada por la crítica y con alto rating de audiencia desde la emisión de su primera temporada en 2008, explota los extremos de conflictos cercanos a millones de personas, al estar este padecimiento entre las principales causas de muerte en el globo. Tal vez ahí esté una de las claves de su éxito.

Para muchos pacientes no se trata de enfrentar su propia mortalidad, sino de cómo llevar la vida en el proceso, cómo hacer sostenible la esperanza.

Hacia esa dirección apunta CIMAvax-EGF, la primera vacuna terapéutica registrada en el mundo contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas, la cual fue desarrollada por el Centro de Inmunología Molecular (CIM), de La Habana, y ha despertado el interés de tantos en los últimos meses.

Sin duda, no estamos hablando de milagros ni de la definitiva solución para la llamada epidemia silenciosa, sino de tan solo una buena apuesta para su control y la calidad de vida de los pacientes. ¿Qué hace tan promisorio a este nuevo tratamiento?

Ubicada en el campo de la inmunoterapia, que ha visto un boom en los últimos años, la vacuna tiene un mecanismo de acción totalmente innovador. Su acción terapéutica no está destinada a atacar las células tumorales, sino a estimular el sistema inmune para que produzca anticuerpos que inhiban la activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF, su acrónimo en inglés) y su participación en los procesos de formación de carcinomas. De esta forma se controla la progresión de la enfermedad, aumenta la supervivencia y mejora significativamente la calidad de vida en los pacientes.

Su principio de funcionamiento se basa en la relación detectada entre este factor (el EGF) y algunos tipos de cáncer adictos al mismo. Cuando se une el receptor EGF con su principal ligando (molécula que conecta con el centro activo), se desencadenan reacciones que provocan la proliferación celular –el cáncer es precisamente un crecimiento anormal de las células–, aumenta la angiogénesis (formación de vasos) que permite a las células ir a otros órganos y hacer metástasis, mientras se inhibe la apoptosis (proceso por el que las células mueren).

La acción de la vacuna se concentra –refiere Geidy Lorenzo Monteagudo, promotora de los ensayos clínicos del CIM en Villa Clara– en bloquear esta unión y, con ello, la reproducción de este ciclo.

Según advierte la doctora en Ciencias Tania Crombet, directora de Investigaciones Clínicas del CIM, este concepto distingue a la vacuna de cualquier otra, en la que los lazos de regulación en el ambiente tumoral tienen una relevancia menor. Con esto podemos inferir –como también se señaló en el V Taller Internacional CIMAvax-EGF– que la misión de la vacuna es lograr convertir el cáncer en una enfermedad crónica manejable, lo cual cambiaría considerablemente el panorama actual.

Breve historia de una investigación

La primera vacuna terapéutica registrada en el mundo contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas fue desarrollada por el Centro de Inmu-nología Molecular (CIM). (Foto: CENTRO DE INMUNOLOGÍA MOLECULAR)

La primera vacuna terapéutica registrada en el mundo contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas fue desarrollada por el Centro de Inmunología Molecular (CIM). (Foto: CENTRO DE INMUNOLOGÍA MOLECULAR)

Estas expectativas, por supuesto, no se levantan sobre la confianza ciega de sus creadores. Los resultados durante más de 20 años de prácticas clínicas validan esos indicios.

Los datos que animaron a realizar esta investigación son anteriores a la existencia misma del CIM, cuando este grupo de trabajo, encabezado por el doctor Agustín Lage, se encontraba en el Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología (INOR).

El primer hallazgo –publicado en 1984, antes que cualquier otro en el mundo– establecía que en los tumores de mama, cuando hay gran manifestación del receptor EGF en sus células, es una señal preocupante: el mal crece más rápido.

Cuenta el doctor Lage que en los estudios posteriores, la obtención y purificación del EGF se realizaba de manera extractiva, a partir de la orina de mujeres embarazadas, con altas concentraciones de ese factor. Afortunadamente el Departamento de Ingeniería Genética obtuvo el EGF recombinante en levaduras, haciendo este proceso de obtención y purificación mucho más fácil.

Desde estas evidencias, el siguiente paso resultaba obvio: intentar bloquear esta señal para inhibir la proliferación de las células tumorales.

“La forma que concebimos fue mediante una vacuna que inducía al sistema inmune, a fabricar anticuerpos contra su propio EGF. Inicialmente resultó muy difícil porque si se inyecta EGF humano a un paciente, el sistema inmune interpreta que eso es una molécula ‘propia’ y por tanto no tiene que reaccionar”, explica Lage.

El truco finalmente consistió en hacer una conjugación química y adherir a la molécula de EGF otra molécula distinta, en este caso una proteína de la bacteria de la meningitis.

La vacuna es una conjugación química que adhiere a la molécula del factor de crecimiento epidérmico otra molécula distinta, en este caso una proteína de la bacteria de la meningitis. En la foto se muestra parte del proceso de fermentación del antígeno. (Foto: CENTRO DE INMUNOLOGÍA MOLECULAR)

La vacuna es una conjugación química que adhiere a la molécula del factor de crecimiento epidérmico otra molécula distinta, en este caso una proteína de la bacteria de la meningitis. En la foto se muestra parte del proceso de fermentación del antígeno. (Foto: CENTRO DE INMUNOLOGÍA MOLECULAR)

A finales de la década de los 80 este concepto fue probado en ratones con alentadores resultados. Ya en 1994, cuando los investigadores pasan a las actuales instalaciones del CIM, existen las condiciones necesarias para elaborar la vacuna a mayor escala y con buenas prácticas de producción farmacéutica, y solicitar el permiso a la agencia regulatoria cubana Cecmed para hacer ensayos clínicos en pacientes.

Luego de varios años de intenso trabajo se tuvieron datos clínicos suficientes para solicitar y luego obtener el Registro Sanitario en 2008.

Quizás lo que mejor evidencia el beneficio de la vacuna es el porcentaje de pacientes vivos a largo plazo. Al menos eso piensa Crombet: “Estamos hablando del cáncer de pulmón avanzado, cuya expectativa de vida mayormente es de un año, en cualquier parte del mundo. Aquí vemos que al quinto año de haberse incluido en el ensayo, había 14 por ciento de pacientes vivos”.

De los 270 voluntarios inmunizados en el primer ensayo fase III, 70 se clasificaron como largos supervivientes. La ciencia médica considera en esta condición a todo aquel que supere los dos años de vida con la enfermedad.

Sin embargo, según la experiencia de la práctica médica, la media sigue ubicándose en un año de supervivencia –anteriormente estaba entre los seis y ocho meses. Eso indica a BOHEMIA el doctor Ramón Alberto Ortiz Carrodeguas, quien está al frente del grupo dedicado al estudio de tumores torácicos de la provincia de Villa Clara e investigador de la vacuna. Para el doctor Ortiz, tal vez lo más significativo del programa resulte su cobertura médica y la percepción de calidad de vida de los pacientes.

El secreto está en el tiempo

Como todo avance tiene sus complejidades y limitantes, en este caso descansa mayormente sobre ese gran enigma que es el tiempo.

“Es muy importante recalcar el concepto del efecto diferido en el tiempo”, recuerda Crombet. “En el caso de las vacunas, la diana no es el tumor, sino el sistema inmune. Por tanto, el efecto no es inmediato; es necesario esperar para que se induzca una respuesta protectiva”.

Esto supone un criterio de inclusión-exclusión. No todos los pacientes son idóneos para el estudio: aquellos que no tengan una expectativa de vida de por lo menos dos o tres meses y un estado general que les permita cumplir con el esquema de inducción, no resultan buenos candidatos.

La etapa de inducción está dirigida a levantar los títulos o volúmenes de anticuerpos antitumorales, y se administra de forma intramuscular cada 14 días en cuatro sitios del cuerpo. Después se hace una activación cada 28 jornadas: esto es lo que se conoce como mantenimiento.

Surge entonces la pregunta: ¿No sería más factible su aplicación en las etapas tempranas de la enfermedad?

Vaya paradoja: Este padecimiento generalmente se detecta en etapas avanzadas. No se cuenta –ni en Cuba ni en el mundo, especifica el doctor Ortiz–, con métodos de pesquisa efectivos para una detección temprana.

Por otra parte, la seguridad de la vacuna en otras etapas debería ser probada con nuevos ensayos.

Desde 2015, aunque los ensayos de vigilancia continúan, este producto entró a formar parte del cuadro básico de medicamentos de la Isla.

Pequeñas trazas en el cuerpo

José Enrique Martínez, quien forma parte de los en-sayos desde 2012, hoy es uno de los 152 pacientes que siguen el tratamiento con la vacuna. Dice no sentir ninguna limitación o molestia más allá del aumento de peso. (Foto: CLAUDIA RODRÍGUEZ HERRERA)

José Enrique Martínez, quien forma parte de los ensayos desde 2012, hoy es uno de los 152 pacientes que siguen el tratamiento con la vacuna. Dice no sentir ninguna limitación o molestia más allá del aumento de peso. (Foto: CLAUDIA RODRÍGUEZ HERRERA)

Además del condicionante tiempo, el Cimavax-EGF tiene, como toda terapia específica, mayor efectividad en algunos pacientes que en otros.

A fin de determinar las trazas de esta diferencia, se han realizado varios estudios, entre los que se incluyen los ensayos fase III y IV, de postcomercialización, actualmente en curso.

Los estudios persiguen, entre sus principales objetivos, establecer la validez del EGF como marcador predictivo. En investigaciones anteriores se pudo determinar que los pacientes con altas concentraciones del factor EGF al inicio del tratamiento, resultaban más beneficiados por el mismo.

A su vez, los científicos intentan identificar otros biomarcadores en subpoblaciones celulares y de linfocitos. Estos informan sobre el estado de la competencia inmune del paciente y, por tanto, de cuán efectiva puede ser la respuesta a la terapia.

Al respecto, la inmunóloga Danay Saavedra Hernández, del Laboratorio de Inmunología Clínica del CIM y especialista en Medicina General Integral, señala que el fenómeno del envejecimiento poblacional y la aparición de un mayor número de nuevos pacientes con cáncer entre los que tienen más edad (la mayoría de los diagnosticados superan los 60 años), establece una clara relación entre el envejecimiento y el cáncer, y más aún entre el cáncer y los efectos del envejecimiento del sistema inmune, conocido como inmunosenescencia.

Estos datos redimensionan el impacto de la enfermedad en el contexto actual, aunque sigue identificándose como principal causa el hábito de fumar.

A pesar de la importancia de esos estudios, su progresión ha resultado ser más lenta de lo que se anhela. Los requerimientos tecnológicos y materiales para su aplicación constituyen una limitante significativa para que puedan desarrollarse con la rapidez y alcance espacial que demandan.

Especial atención requieren los ensayos fase IV, dirigidos a obtener nuevas evidencias de la efectividad y seguridad de la vacuna fuera de poblaciones escogidas –que es lo que sucede hasta la fase III–, así como del valor predictivo de las concentraciones de EGF a nivel poblacional. La realidad siempre tiene la última palabra.

La pretensión del ensayo es insertar la vacuna al menos en un policlínico por cada municipio del país, con el fin de acercarla al paciente y lograr una mayor cobertura médica. Esto forma parte de una estrategia combinada entre la atención secundaria de salud y la primaria.

Hoy existen las condiciones necesarias para elabo-rar la vacuna a mayor escala y con buenas prácticas de producción farmacéutica. (Foto: CENTRO DE INMUNOLOGÍA MOLECULAR)

Hoy existen las condiciones necesarias para elaborar la vacuna a mayor escala y con buenas prácticas de producción farmacéutica. (Foto: CENTRO DE INMUNOLOGÍA MOLECULAR)

Hasta el momento, de 168 previstos, solo 68 policlínicos ya ofrecen el servicio, con 152 pacientes que siguen el tratamiento. La disponibilidad de recursos para asegurar el acondicionamiento necesario en cada área de salud ha sido un percance, aunque resulta meritoria la preparación de médicos, enfermeras, farmacéuticos y psicólogos para manejar este proceso.

La experiencia de la provincia de Villa Clara en oncología resulta valiosa, gracias a su aporte a los ensayos y el conocimiento demostrado en cuanto al manejo de esta enfermedad. La espera de una droga milagrosa no es parte de su filosofía de trabajo, sino que ve las mayores posibilidades en la atención integral de salud conjugada con ese ingrediente que parece ser decisivo: el apoyo de familiares y amigos.

Desde el año 2007, esta provincia comenzó una reorganización del manejo integral del paciente de cáncer de pulmón, como parte de los grupos especiales de trabajo que funcionan en todo el país. El reordenamiento está orientado a mejorar el proceso mediante la reducción del intervalo entre el tiempo del diagnóstico y el inicio del tratamiento.

Desde esta base se partió para realizar la intervención compleja –la introducción de la vacuna dentro de la atención integral al paciente con cáncer de pulmón– que ha facilitado dos elementos esenciales: la cobertura médica, con un impacto importante a nivel poblacional, y la recopilación de datos, que muchas veces se perdían en el proceso.

La prueba del mercado

A cada línea de producción se le realiza un riguroso proceso de control de calidad. (Foto: CENTRO DE INMUNOLOGÍA MOLECULAR)

A cada línea de producción se le realiza un riguroso proceso de control de calidad. (Foto: CENTRO DE INMUNOLOGÍA MOLECULAR)

El más importante resultado es, sin dudas, el impacto médico de esta terapia. No obstante, la vacuna también representa la posibilidad de finalmente insertar la biotecnología cubana de forma competitiva en el mercado internacional.

Luego de su registro nacional, el producto se comenzó a lanzar en el exterior, un camino aún pedregoso para Cuba. “Lo que nos ha sucedido es que como es muy novedoso, las agencia regulatorias no lo conocen bien, no lo entienden bien. Por otra parte, la data cubana en algunos países no es reconocida y te exigen la realización de los ensayos allá, para ratificar los resultados, y eso nos ha limitado un poco”, explica Einard Blanco García, director comercial del CIM.

Aun así, 2016 resultó ser un buen año para la vacuna. A los registros que ya se habían obtenido en Perú y Paraguay, se adicionaron los de Colombia, plaza importante en el área latinoamericana, y Bosnia y Herzegovina.

De cara al mercado norteño (Europa y Norteamérica), lo más relevante fue el inicio de un ensayo fase III en Inglaterra, España, Alemania, Polonia y algunos países del sudeste asiático, cuya aprobación logró extenderse al territorio estadounidense mediante su desarrollo en cuatro sitios clínicos y con la posibilidad de reclutar pacientes de esta nacionalidad.

Sin embargo, las mayores expectativas se despertaron cuando el gobernador del estado de Nueva York, Andrew Cuomo, anunció que el Instituto del Cáncer Roswell Park comenzaría los ensayos fase I de seguridad del producto. Esta institución es la primera estadounidense del sector en recibir un permiso de la Administración de Drogas y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos, para patrocinar las pruebas de una terapia médica cubana.

Luego de más de dos décadas de prácticas clínicas, finalmente el producto comienza a ser de interés para el mercado internacional. (Foto: CLAUDIA RODRÍGUEZ HERRERA)

Luego de más de dos décadas de prácticas clínicas, finalmente el producto comienza a ser de interés para el mercado internacional. (Foto: CLAUDIA RODRÍGUEZ HERRERA)

Vale aclarar que este avance es resultado de un intercambio científico entre ambas instituciones, no de un acuerdo de negocios, se apresuró a puntualizar Orestes Santos Morales, especialista del Grupo de Desarrollo de Negocios del CIMA S.A.

Pero como el optimismo no se condena, nos atrevemos a contextualizar el alcance de este paso, señalando que Estados Unidos acapara prácticamente 70 por ciento del mercado mundial de la biotecnología, por lo que un registro en este país significaría poder abrir las puertas del globo.

Por otra parte, con esos ensayos la eficiencia del producto podrá ser comparada con las de las mejores terapias disponibles en el mundo, lo que redimensionará su alcance.

Pero aun si dejamos de lado este dato, las perspectivas siguen siendo bastante promisorias, al menos así lo confirma Blanco García: “El solo hecho de que tengamos un fase III aprobado en Europa, tiene suficiente relevancia para que otras agencias regulatorias en el sur consideren evaluar la data cubana, sobre todo en Latinoamérica, Asia y el norte de África. Más al norte dependería de los resultados que tengan dichos ensayos y estaríamos a las puertas de alcanzar un registro, lo que no se ha logrado con ningún producto médico nacional”.


Jessica Castro Burunate

 
Jessica Castro Burunate