El dengue, los genes y nuestros ancestros

Al estudio de este tema se ha dedicado durante casi tres décadas una investigadora cubana. Su pasión por las ciencias básicas fue el despegue de una fecunda carrera


A Beatriz de la Caridad Sierra Vázquez siempre le interesaron las letras. En su infancia y adolescencia participaba en concursos de narrativa y no pocas veces se llevó el trofeo a casa. Soñaba con estudiar Filología o Historia del Arte, pero cuando cursaba el preuniversitario en la escuela Saúl Delgado, en La Habana, algo inesperado hizo que se replanteara esa aspiración. Acababa de nacer el Destacamento de Ciencias Médicas Carlos J. Finlay, creado por iniciativa de Fidel ante la necesidad de formar médicos, y esa pasó a ser su primera opción.

“Fue una decisión personal, entonces yo era secretaria organizadora del plantel y militante de la Unión de Jóvenes Comunistas, y mis padres me dijeron que hiciera lo que creía mejor. Empecé la carrera de Medicina en 1983-1984 y recuerdo que los primeros meses estaba triste, sentía que había hecho algo que no se correspondía con lo que yo quería. Sin embargo, disfrutaba mucho las clases de Bioquímica, Embriología, Histología… y poco a poco descubrí que me apasionaban las ciencias básicas. Esa fue mi suerte y, además, me gustaba mucho la escuela”, confiesa a BOHEMIA la hoy doctora en Ciencias.

Desde que estudiaba la carrera de Medicina, ya intuía que el laboratorio sería su mundo, confiesa Beatriz. / Anaray Lorenzo.

Relata que en segundo año de la carrera era alumna ayudante de Bioquímica y después lo fue de la asignatura de Inmunología, alentada por un profesor que le habló del potencial de esta última. Desde entonces comenzó a vincularse con especialistas del Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí (IPK), como quien intuía que el laboratorio sería su mundo.

Apenas concluyó los estudios universitarios, cursó la especialidad en Inmunología y la tesis relacionada con la inmunoinfectología la desarrolló en el IPK. Poco después, en octubre de 1995, empezó a trabajar en ese centro en el que ya se sentía como pez en el agua. Era el inicio de un camino prometedor.

Lo primero que hizo fue revisar el estado del arte de las temáticas de virología en las cuales la inmunología tenía un papel significativo, evoca Beatriz Sierra. “Me interesaba mucho lo relacionado con el VIH, y también con el virus dengue. Hice revisiones de ambos temas y descubrí un artículo publicado en 1987 por el profesor Gustavo Kourí Flores, reconocido científico y director del IPK hasta su fallecimiento, en el cual él describe que en las epidemias de dengue acontecidas en Cuba –hasta esa fecha había ocurrido la de 1977, de dengue 1, y la de 1981, de dengue 2– se había observado de manera muy notable que las personas de color negro de la piel eran resistentes a desarrollar la forma severa de la enfermedad.

“Es decir, el texto –del cual es coautora la doctora en Ciencias María Guadalupe Guzmán Tirado– refiere que cuando se analizaron de forma retrospectiva los factores de dichas epidemias se encontró que la mayor parte de los individuos fallecidos por dengue o que habían presentado la forma grave de la enfermedad eran de color blanco en la piel. Esa observación epidemiológica constituyó un hallazgo descrito por Cuba”.

El tema la atrapó de inmediato. “Que los genes estuvieran involucrados en eso era muy interesante; además, el hecho de que una persona se infectara por dengue y permaneciera asintomática y otra evolucionara a la gravedad me atrajo mucho como inmunóloga y empecé a involucrarme en el estudio de la inmunopatogenia de la enfermedad (relación del sistema inmune con el virus), la cual es fascinante porque la gravedad y la muerte no la causa el virus, sino el sistema inmune del individuo.

“Cuando le comenté al profesor Gustavo Kourí mi interés en la temática se puso muy contento y desde entonces siempre me apoyó. Empecé a investigar y encontré que en África no hay formas graves de dengue, sin embargo existe una alta circulación del virus. Lo mismo ocurre en los países caribeños, por ejemplo Haití, donde la población (en su mayoría) tiene piel de color negro, o sea hay ancestralidad africana preponderante”.

Desde sus inicios como investigadora, ha asistido a cursos y eventos en varios países. En la foto (tercera, de izquierda a derecha), durante su estancia en el Instituto de Ingeniería Genética y Biotecnología de Nueva Delhi, India. / Cortesía de la entrevistada.

Con esas coordenadas la joven inició su maestría en Virología en un tema nunca antes explorado: La ancestralidad africana como factor protector contra la enfermedad severa por dengue. “El objetivo era estudiar posibles diferencias en la respuesta del sistema inmune entre individuos que tenían color blanco de la piel, comparados con los de piel de color negro, y encontré que la reacción de los factores que favorecen la inflamación era mucho más intensa en los primeros.

“Hasta ese momento trabajábamos básicamente con el color de la piel. Luego de este descubrimiento (que sería apoyado después por otras publicaciones en el mundo) fui un poco más allá y realizamos un estudio antropométrico entre habitantes de Santiago de Cuba, donde en 1997 había ocurrido una epidemia de dengue 2.

“Se hicieron mediciones a un grupo de individuos que entonces había tenido fiebre hemorrágica y a otro que presentó fiebre leve, y encontramos que quienes resultaron ser europoides antropométricamente eran los que habían desarrollado el cuadro grave de la enfermedad, y los clasificados como negroides estaban entre los que presentaron síntomas ligeros. Es decir, esas mediciones corroboraron las observaciones que se habían hecho”.

Todo empezaba a encajar.

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Corría el año 2000 y la obtención de una beca de la Fundación Rockefeller le ofreció a la joven científica la posibilidad de trabajar durante tres meses en la Escuela de Salud Pública de Harvard, en Boston, Estados Unidos. “Fue una etapa muy importante porque pude investigar sobre la genética del individuo en relación con la enfermedad por dengue, específicamente los genes HLA (del inglés human leukocyte antigens) que son unas proteínas, llamadas polimórficas o muy variables genéticamente, que están en la superficie de las células de la defensa y son muy importantes en la respuesta inmune”.

Agrega que el equipo de científicos del cual ella formó parte estudió la posible asociación de dichos genes con el hecho de padecer la enfermedad severa por dengue o no. “Hallamos que quienes los portan tienen mayor riesgo de presentar las formas graves. A la vez, identificamos otro grupo de genes relacionados con las formas leves. Ese resultado, publicado en la revista Human Inmunology, fue muy significativo y no estaba reportado en el mundo hasta ese momento”, afirma Sierra Vázquez.

Beatriz, en los años que trabajó en el Instituto de Inmunología Médica de la Universidad Charité de Berlín, una etapa de mucho aprendizaje. / Cortesía de la entrevistada.

Tres años después el Instituto de Inmunología Médica de la Universidad Charité de Berlín le abría sus puertas. La investigadora cubana había ganado una beca de la Fundación Alejandro de Humboldt para continuar sus estudios y dicho instituto era una gran oportunidad. Allí laboró entre 2003 y 2005 y uno de los resultados significativos del grupo de científicos al que perteneció fue demostrar la importancia de la regulación en la enfermedad por dengue.

Explica que cuando enfermamos con un patógeno todas nuestras defensas se activan para destruirlo. Pero hay algo esencial que es el control de esa respuesta inmune que se activó, porque si eso no ocurre nos hace daño.

“Precisamente, en los estudios hechos en aquellos años se demostró el papel tan importante que tenían en la regulación de la respuesta inmune dos moléculas regulatorias: la interleuquina 10 (IL-10) y el factor estimulador de crecimiento beta (TGF-β). Hasta entonces se había publicado incluso que ambas proteínas eran perjudiciales. Los investigadores que sostenían esa tesis tomaban sangre de las personas en el momento en que tenían la enfermedad grave y observaban que los niveles de estas se hallaban elevados, por tanto las asociaban a severidad y les otorgaban un papel dañino.

“Nosotros logramos demostrar que era un problema cinético. Es decir, el virus entra al organismo y se liberan los mediadores inflamatorios (como el interferón) necesarios para controlarlo. Cuando estos se elevan es una señal para que el organismo empiece a producir las proteínas regulatorias encargadas de controlar ese proceso. Por tanto era lógico que en el momento en que ellos las medían estuvieran elevadas, pero lejos de ocasionar daño, estaban controlando a las inflamatorias que se habían liberado en respuesta al virus”.

Comenta la experta que este estudio en la institución científica alemana fue realizado con muestras de individuos cubanos que tenían antecedentes de infección por dengue 1, dengue 2 y dengue 3. “Luego de extraerle sangre a esas personas, aislamos las células mononucleares, las pusimos en cultivo y ahí las infectamos con los virus del dengue –detalla–. Es decir, utilizamos un modelo exvivo, lo cual fue novedoso.

“Otra novedad fue que en lugar de emplear el suero de ternera fetal que suele usarse como suplemento para que la célula sobreviva en el cultivo, utilizamos el del propio individuo. Lo hicimos porque cuando alguien se infecta por segunda vez con un virus diferente al primero, ocurre lo que se llama amplificación dependiente de anticuerpos. O sea, los propios anticuerpos de la persona contra el primer serotipo son los que diseminan la infección, y queríamos tener también ese efecto en nuestro estudio”.

Con una caja de poliespuma enorme llena de hielo seco, en cuyo interior estaban los tubos con las valiosas muestras, viajó Beatriz a Alemania. “Tenía mucho estrés porque se trataba de muestras biológicas y era un riesgo. Por supuesto, llevaba los permisos exigidos por las agencias regulatorias cubana y alemana, pero hubo que hacer una parada en España para tomar otro avión hacia mi destino. Finalmente, cuando llegué al aeropuerto de Berlín y vi salir mi caja blanca en la cinta transportadora sentí un gran alivio”.

Esa misma noche fue al laboratorio para guardar las muestras en un freezer a una temperatura de menos 80 grados. De aquella época recuerda que trabajaba a toda hora. “Los investigadores que laboraban en el instituto eran muy competitivos y los colegas alemanes solo empezaron a tenerme en cuenta cuando tuve mis primeros resultados”, relata la especialista de segundo grado en Inmunología Básica y Clínica. La tensión era tanta –ilustra– que nunca más ha podido usar la crema facial Nivea que utilizaba entonces para aliviar el daño causado por aquel clima tan frio. “Asocio su olor con el estrés que viví allí y me provoca hasta taquicardia”, asegura.

No obstante, admite que fue una etapa de aprendizaje durante la cual adquirió conocimientos muy valiosos que después aplicó en Cuba. En 2005, de vuelta al IPK, se ocupó de analizar, ordenar y publicar la gran cantidad de datos obtenidos del análisis de aquellas muestras. Cuatro publicaciones en revistas de prestigio internacional dieron fe del alcance de esos resultados que le permitieron, en 2010, defender su tesis de doctorado.

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Varias publicaciones en revistas científicas de prestigio internacional dan fe del alcance de los resultados de la investigadora cubana.

Durante dos horas se prolongó el diálogo del equipo de BOHEMIA con Beatriz Sierra, un tiempo que resultó breve en el afán por ahondar en su fecunda labor profesional. Esto último lo corrobora su inclusión como representante de Cuba en el grupo multinacional de científicos que participó en el proyecto sobre dengue, DENFREE, financiado por la Unión Europea, entre los años 2012 y 2016.

“Una de las líneas de investigación era la genética del hospedero y ese fue el colofón de los estudios que yo venía realizando. Tuve la oportunidad de trabajar junto a profesionales del Instituto Pasteur de París –como el doctor Anavaj Sakuntabhai, especialista en genética evolutiva–, y de la Universidad de Oporto. En esta última colaboré con la doctora Luisa Pereira, investigadora muy prestigiosa a nivel mundial en el campo de la genética humana, así como en el estudio genético de la ruta de los esclavos y lo relacionado con ancestralidad.

“Fue un período en el que permanecía tres o cuatro meses fuera de Cuba, primero en la institución científica francesa y luego en la portuguesa. En el viaje inicial que hice a París relacionado con dicho proyecto llevé muestras de ADN de un grupo de cubanos que había padecido infección por dengue y presentó fiebre hemorrágica, de otro que tuvo fiebre leve, y de un tercero formado por quienes resultaron asintomáticos. No sabíamos el color de la piel de los integrantes de la muestra, solo el cuadro clínico.

“En esos años logramos identificar, con el uso de la técnica denominada ensayo de genoma amplio, dos genes: el OSBPL10 (que codifica para la proteína de unión al oxiesterol, y está involucrado en el transporte de lípidos y el metabolismo de esteroides) y el RXRA (el cual codifica para el receptor alfa de ácido retinoide, y está implicado en el metabolismo lipídico y la respuesta inmune innata), ambos significativamente relacionados al fenómeno de la ancestralidad africana e infección asintomática por dengue.

“En uno de esos genes, el OSBPL10, hallamos seis puntos polimórficos que contenían los nucleótidos completamente invertidos entre los individuos clasificados en el estudio como negroides y los europoides, lo cual constituyó un hallazgo a nivel internacional.

“Polimorfismo significa variación genética y cuando hay varios puntos polimórficos se habla de haplotipo. La investigación arrojó que quienes tenían esos seis puntos que correspondían a lo que llamamos variante o haplotipo africano eran las personas asintomáticas, en tanto las que presentaban la variante denominada europea habían tenido la forma grave de la enfermedad”.

Para ahondar en el estudio el equipo de expertos buscó en las bases de transcriptoma (conjunto de todas las moléculas de ARN, llamadas transcritos, presentes en una célula o grupo de células en un momento determinado) y observó que quienes tenían el haplotipo africano presentaban bajos niveles de expresión de la proteína OSBPL10 –esencial en la replicación de los flavivirus como el dengue, la hepatitis C y la fiebre amarilla– y, en cambio, los que poseían la variante europea mostraban alta expresión de dicha proteína.

“Ese descubrimiento fue fascinante, nunca pensé que se pudiera llegar hasta ahí”, rememora Beatriz Sierra, quien en 2018 recibió el premio de la Academia de Ciencias de Cuba con esta investigación titulada: “Genes involucrados en el metabolismo lipídico y la respuesta inmune innata asociados a ancestralidad africana confieren protección contra dengue hemorrágico”.

La publicación de ese resultado científico, por el cual mereció además el Premio Anual de la Salud del propio año, está dedicada a la memoria del profesor Gustavo Kourí, quien “estaría muy feliz con lo que hemos logrado”.

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Relata Beatriz Sierra que en una ocasión hablaba sobre sus investigaciones ante un auditorio en el Instituto Pasteur, y uno de los asistentes le preguntó acerca de tales resultados en relación con la epigenética. “Era la primera vez que escuchaba el término –reconoce–. Cuando salí de allí empecé a buscar información y me resultó sorprendente conocer que el ambiente, los estilos de vida, es decir, lo que comemos, cómo dormimos, el estrés, todo influye y provoca modificaciones que activan o inactivan los genes sin cambiar la secuencia de ADN.

La Academia de Ciencias de Cuba, entre otras instituciones nacionales, han premiado sus resultados científicos. / Cortesía de la entrevistada.

“Denise P. Barlow, genetista británica y pionera en este campo, definió la epigenética como ‘todas las cosas misteriosas y maravillosas que no pueden ser explicadas por la genética’. Es un tema apasionante y decidí estudiarlo en relación con mis investigaciones sobre la ancestralidad africana porque me surgió la duda de si todo lo que había encontrado era así o cambiaba a la luz de esa rama científica”.

La oportunidad la pintan calva. En 2018, cuando presentaba los resultados de sus estudios en un evento científico realizado en Varadero, en la provincia de Matanzas, un investigador belga le hizo una pregunta al respecto. “En el receso, se acercó para conversar más sobre el asunto y me dijo que él era el doctor Wim Vanden Berghe, profesor del Laboratorio de Ciencias de Proteínas, Proteómica y Epigenética de la Universidad de Amberes, en Bélgica.

“Solté la taza de café, lo miré y le dije: yo tengo que trabajar con usted. No sé cómo, pero tengo que hacerlo”, –recuerda Beatriz y se ríe ante aquella determinación suya–. “Luego supe que el profesor Vanden Bherge colaboraba con Cuba desde hacía años. Con su apoyo y el de Xaveer Van Ostade, investigador principal del área de epigenética en dicho laboratorio, apliqué para un proyecto VLIR (organización del gobierno belga que financia investigaciones de instituciones científicas de avanzada con países en desarrollo) y estamos trabajando desde 2019”.

Inicialmente, se propusieron estudiar cómo los factores ambientales, los estilos de vida, inciden en la respuesta del individuo ante la infección por dengue. Para esto varios especialistas cubanos (inmunólogos, bioquímicos, biólogos, sociólogos, economistas, psicólogos, bioestadistas, y otros), en colaboración con investigadores del Instituto de Medicina Tropical de Amberes, desarrollaron un cuestionario con poco más de 100 preguntas en el que se indaga sobre los aspectos que pueden modificar el ADN desde el punto de vista epigenético.

“Ese estudio iba a comenzar en 2019, pero llegó la pandemia de covid-19 y solicitamos permiso para reorientarlo. Indagamos en los estilos de vida que se asocian a la gravedad por esta infección respiratoria y los que se relacionan a la protección, y lo que hemos encontrado es muy interesante. Esos resultados están casi listos y se publicarán en el actual año”, adelanta la experta, y agrega que en estos meses el equipo de especialistas cubanos y de la Universidad de Amberes redondea el proyecto sobre epigenética y dengue para iniciar esos estudios próximamente.

Los días de esta mujer de 56 años no se limitan al “cuarto azul”, como llama al pequeño laboratorio donde labora desde su llegada al IPK. “Me fascina mi trabajo, pero también tengo una vida fuera de aquí. Disfruto mucho los momentos que comparto con mi familia, como los que estoy con mis padres, ambos de edad avanzada, quienes necesitan ahora de mis cuidados. Lo que he logrado en mi profesión ha sido posible en gran medida gracias a la ayuda de ellos, pues siempre me apoyaron en el cuidado de mi hija Gabriela para que yo pudiera dedicarme al trabajo, al igual que hicieron con Pablo, mi hijo menor, sus abuelos paternos”.

Sentarse un rato por la mañana en el portal de su casa o descubrir que las matas de aguacate sembradas en el patio están florecidas son de esas cosas sencillas que le resultan más placenteras. En ese entorno sosegado, revela, suele meditar, como lo hace unos instantes ante la pregunta de esta redactora.

¿Seguirá investigando en los próximos años acerca del dengue, la genética y nuestros antepasados?

–Me siento muy satisfecha con lo que he logrado como científica. Puedo decir que no me he quedado tranquila, he buscado la posibilidad de investigar y aportar; pero llegaré hasta un punto, me jubilaré, y luego alguien retomará este camino.

–¿Tiene planes para cuando llegue la ocasión?

–Muchos. Me encanta leer y quiero disponer de tiempo para ir a presentaciones de libros, lectura de poesía y debates literarios. Quisiera también hacer cursos de fotografía, cocina, masaje, costura… todo eso me resulta atractivo. Quizás incluso estudie en la Universidad de San Gerónimo o matricule Historia del Arte. Lo que sé es que seguiré estudiando. Me niego a pensar que solo haré una cosa en mi vida.

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